Dopo aver reso irriconoscibile Gwyneth Paltrow, nascondendone la bellezza sotto finti chili di gomma in Amore a prima svista, i fratelli Farrelly riportano sullo schemo l'anomalia fisica raccontando la storia di due gemelli congiunti, Bob (Matt Damon) e Walt (Greg Kinnear) Tenor, che condividono il fegato e la vita. Il primo è più schivo e riservato, il secondo decisamente estroverso; gestiscono un fast-food a Martha's Vineyard, preparando hamburger in tempi record. Quando Walt, che ha sempre calcato il palcoscenico della città natale trascinandosi dietro Bob in tuta nera mimetica, decide che è arrivato il momento di tentare il tutto per tutto e trasferirsi a Hollywood per diventare una star, la vita dei due gemelli si troverà stravolta dai ritmi della mecca del cinema. Sarà il casuale e imprevisto incontro con Cher (che nel film interpreta se stessa) a cambiare la vita a Walt, che otterrà il ruolo di comprimario in una nuova serie televisiva accanto alla celebre diva. Ma per quanto ancora le vite di Bob e Walt potranno continuare in una soffocante simbiosi?
Forse meno demenziali del solito, Bobby e Peter Farrelly non rinunciano al sarcasmo immediato che, sfruttando gli stereotipi, assume qua e là i colori del politicamente scorretto. Ma tentando di coniugare una semplicistica riflessione esistenziale al grottesco di numerosi siparietti, i due registi finiscono per affossare Fratelli per la pelle, privandolo della bizzarra stravaganza su cui a tratti si costruiva anche Tutti pazzi per Mary.
Molte figure riflettono un uso del repertorio comico che mostra la corda (soprattutto nel personaggio dell'oca aspirante attrice Eva Mendes). Si ride, ma manca l'estroversione che strappa l'applauso, e, cedendo a sporadici impulsi di buonismo (Bob e Walt difendono il cameriere down bistrattato da un cinico cliente), la satira dei Farrelly graffia raramente.
Si spreca così il talento dei pur bravi Matt Damon e Greg Kinnear, mentre un risultato migliore è raggiunto da Cher, che sa ironizzare sulla sua immagine in una singolare caricatura.
Ma, alla fine, i momenti migliori dell'intero film li regala la grande Meryl Streep, in un cammeo non accreditato nel ruolo di se stessa. Leggenda vivente ma piena di cortesia, la Streep si lascia prima importunare in un ristorante dal logorroico Walt, cui non sembra vero di conoscere la celebre attrice, mentre nel finale prende addirittura parte alla versione musicale di "Gangster Story" (Bonnie and Clide) interpretata dallo stesso Walt a Martha's Vineyard; e danza con simpatici ammiccamenti, per fare (bene) il verso ad alcune colleghe che recentemente hanno voluto cimentarsi con il musical, ma che avrebbero fatto meglio a lasciar perdere.

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